Ocular effects of topical 0.03% bimatoprost solution in normoensive feline eyes
Regnier A, Lemagne C, Ponchet A, Cazalot G, Concordet D, and Gelatt KN
Introduction
Bimatoprost是一種在組織裡自然合成的物質,目前被歸類在新發現的脂肪酸醯胺(fatty acid amide):prostamide中。目前Bimatoprosts被證實能夠有效減低正常人、青光眼人、正常眼壓犬、及原發性隅角開放性POAG(primary open-angle glaucoma)犬的眼壓。在人類,因為Bimatoprost因為能夠有效增加aqueous humor flow和uveoscleral 及conventional outflow,而被經常應用於治療青光眼。
有研究人員認為bimatoprost就跟其他prostamide一樣,不會轉化成游離的酸性代謝物、而其receptor被認為是prostamide receptors,和過去其他PG類藥物的作用目標不一樣。但另外有一派的研究者發現,bimatoprost能被角膜組織水解,具有PGF2α 的類似物(analog)的效果,如同latanoprost一樣。
本研究以BID 連續投藥5天的方式,來評估bimatoprost對於正常貓眼壓及瞳孔大小(pupil size, PS)的影響。選擇BID是因為過去在實驗犬中,發現這樣的投藥頻率比起SID可以減少每天眼壓的波動。另外也會評估bimatropost帶來的副作用。
Material and method
n 2-3 歲歐洲短毛貓(n=9),在實驗進行之前在實驗動物房三個月以上。
14h light/ 10h dark cycle、21度常溫、以乾飼料為食。完整的眼科檢查確認無眼科疾病。
n Pre-treatment phase:每天8am、2pm、8pm測量雙眼眼壓及紀錄瞳孔大小
n Treatment phase:隨機選擇一眼給予bimatoprost、另外一眼給予人工淚液,於每日10am及6pm投藥(8/16h interval)。
n 眼壓測量:0.4% oxybuprocaine hydrochloride局部麻醉後以Tonopen XLR測量
。眼壓筆每日校正一次、每次測量variation ≤5%。
n 瞳孔大小測量:以48cd/m2的照明、使用Jameson caliper測量垂直瞳孔、3點鐘及9點鐘方向的寬度。
n 副作用評估:包括blepharospasm, bulbar conjunctival hyperemia, conjunctival edema, aqueous flare。從0-3分級。測量及評估皆由同一位研究者進行。
n 數據分析:使用ANOVA來分析。
Result
n IOP
Pre-treatment階段,實驗組(14.3±2.9 mmHg)對照組(14.2±2.9 mmHg)的IOP無顯著差異(p=0.441)。
treatment 階段,實驗組(14.7±2.3 mmHg)與對照組(14.5±2.8 mmHg)的IOP也無顯著差異(p=0.634)。
控制組的眼壓在pretreatment/treatment時的各時間點點上無顯著差異。
n Pupil size (PS)
Pre-treatment階段,實驗組與對照組在統計上的為相似的(P= 0.995)。
Treatment階段,實驗組與對照組在各個時間點上的瞳孔大小都有顯著差異。(P< 0.001)。在投藥第二、第四小時觀察到有強烈的縮瞳作用,而投藥後16小時實驗組的PS較控制組來得大。
n Side effects
皆沒有被觀察到。
Discussion
在本實驗中,0.03% bimatoprost以BID的頻率投藥並不會影響正常貓的眼壓,但是瞳孔直徑會顯著變小,但在犬、及人類皆會出現明顯的降眼壓效果。有可能到達作用位置的致效濃度不同、或是細胞層次的機制導致物種差異。前者無法被完全排除,但是bimatoprost有良好的角膜及鞏膜穿透力。有兩篇研究指出bimatoprost跟latanapros和travoprost一樣被轉化成17-phenyl-PGF2α,而17-phenyl-PGF2α是prostaglandin FP receptors有高度選擇性的agonist,FP 在人類是整個降眼壓機制中的重要媒介。PGF2α除了活化FP receptor、也會活化EP1和EP3 receptors。在貓,目前已經有實驗證實PGF2α能透過活化EP1來達到明顯的降眼壓效果。由於bimatoprost是17-phenyl-PGF2α的prodrug,而17-phenyl-PGF2α對FP receptor有高度選擇性,貓對bimatoprost沒有明顯反應並不意外。
關於影響瞳孔大小的部份,bimatoprost並不會影響人類的瞳孔大小,但在犬會有強烈的縮瞳作用,在貓也可以觀察到同樣的現象。在犬,因iris上有FP receptor而有PGF2α-induced的括約肌收縮,在貓也可能是透過相同的機制導致縮瞳反應。切確的作用時間(duration)在本實驗中沒有被確定出來,但卻會在投藥後16小時出現rebound effect,這樣的現象在其他物種都沒有被發現到。在貓,目前有實驗證實PG-induced 睫狀肌鬆弛是透過EP2和DP type receptor的媒介。而本實驗沒有發現明顯的副作用,而在人則有conjunctival hyperemia、eyelash changes、iris color darkening、punctate keratits、blepharitis等短期或長期的副作用。
總結來說,以BID x 5 days的短期實驗中,bimatoprost不會明顯影響正常貓的眼壓,但會明顯影響瞳孔大小。
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